מנעו בהצלחה התדרדרות בזיכרון של עכברים חולי אלצהיימר

צוות חוקרים וחוקרות ממעבדתה של פרופ' אינה סלוצקי מבית הספר לרפואה ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב חשף תופעה מוחית פתולוגית שמקדימה בשנים רבות את הופעתם הראשונה של תסמיני מחלת האלצהיימר בעכברי מודל. מדובר בפעילות מוגברת בהיפוקמפוס במצבי הרדמה ושינה, שנובעת מפגיעה במנגנון המייצב את הרשת העצבית. במחקר הנוכחי שהתפרסם בעיתון Nature Communications, צוות המעבדה של פרופ' סלוצקי, בשיתוף עם מרכז ספרא למדעי המוח באוניברסיטה העברית, מצאו שדיכוי של פעילות נוירונלית בגרעין הקטן באזור ספציפי בתלמוס (אשר מווסת מצבי שינה) גרם לירידה בפעילות פתולוגית בהיפוקמפוס ומנע את ההידרדרות בזיכרונם של עכברי המודל לאלצהיימר.

החוקרים מקווים שמחקרם יזרז את תחילתם של ניסויים קליניים בבני אדם, יביא להתקדמות בתחומי הגילוי המוקדם והמניעה של הופעת תסמיני הדמנציה של מחלת האלצהיימר, ובתחום הטיפול בפגיעות קוגניטיביות שנגרמות כתוצאה מניתוח (POCD - Postoperative Cognitive Dysfunction).

"כבר 20-10 שנה לפני הופעת התסמינים המוכרים של פגיעה בזיכרון וירידה קוגניטיבית, מתרחשים לאט לאט ובהדרגה שינויים פיזיולוגיים במח החולים", מסבירה הדוקטורנטית שהובילה את המחקר, שירי שוב. "ישנה הצטברות של משקעי עמילואיד בטא וצברים לא תקינים של חלבון טאו, ירידה בנפח ההיפוקמפוס, ועוד. יתרה מכך, כ-30% מהאנשים שנמצאה אצלם פתולוגיה אופיינית למחלת האלצהיימר בנתיחה שלאחר המוות, לא פיתחו את התסמינים האופייניים למחלה בימי חייהם. נראה, אם כן, שלמח ישנה יכולת, מוגבלת אמנם, להגן על עצמו מנזקי המחלה."

המחקר התמקד במציאת אותם מנגנוני הגנה של המוח נגד נזקי המחלה. החוקרים מצאו כי במהלך שינה - ובייחוד במהלך שינה כתוצאה מהרדמה תרופתית - ניתן היה לזהות יותר בקלות את הסימפטומים המוקדמים של מחלת האלצהיימר, שמופיעים שנים רבות לפני תסמיני הדמנציה. פרופ' אינה סלוצקי: "הרדמה חושפת פתופיזיולוגיה בפעילות המוחית של עכברי המודל. אנחנו חושבים שיש מנגנונים שמפצים על אותה פתולוגיה בערות ובכך מאריכים את התקופה הפרה-סימפטומטית של המחלה."

החוקרים זיהו פעילות יתר בהיפוקמפוס – "התקפים שקטים", אשר נראים כמו התקף אפילפטי מבחינת פעילות מוחית, אך לא מופיעים כלפי חוץ – אצל עכברים חולי אלצהיימר (בעלי מוטציה גנטית שמוודאת שיתפתחו אצלם תסמיני המחלה), לעומת פעילות מופחתת בהיפוקמפוס של עכברים בריאים בזמן שינה והרדמה. כדי לבחון אמצעי טיפול ומניעה פוטנציאליים, החוקרים ניסו מגוון שיטות אך התמקדו בעיקר בגירוי מוחי עמוק (DBS) באמצעות אותות חשמליים של ה-nucleus reuniens – גרעין קטן במוח המחבר בין ההיפוקמפוס הפגוע לבין התלמוס, שאחראי על רגולציה של שינה.

"כשניסינו לגרות את ה-nucleus reuniens בתדרים גבוהים, כפי שעושים בטיפול בפרקינסון למשל, גילינו שזה החמיר את הפגיעה בהיפוקמפוס וההתקפים האפילפטים השקטים", שחזרה שירי שוב, "רק כאשר שינינו את דפוס הגירוי לתדר נמוך יותר, הצלחנו לדכא את ההתקפים ולמנוע פגיעה קוגניטיבית. הראנו שלנוקלאוס ריוניינס יש את היכולת לשלוט לגמרי בהתקפים האלה. יכלנו להגביר או להחליש את ההתקפים באמצעות גירוי שלו."

פרופ' סלוצקי מוסיפה: "מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על קשר בין הזדקנות לבין בתופעה הנקראת POCD - בעיות קוגניטיביות שמתעוררות אחרי ניתוח בהרדמה כללית. אצל אנשים צעירים התסמינים לרוב חולפים מאוד מהר, אבל אצל אנשים מבוגרים, הסיכוי לפגיעה קוגניטיבית עולה והיא עלולה להימשך זמן רב. המחקר שלנו מצביע על מנגנון פוטנציאלי בבסיס התופעה. מצאנו שדיכוי הגרעיון התלמי ריוניינס – באמצעים תרופתיים או חשמליים – מנע בהצלחה גם פעילות פתולוגית בהיפוקמפוס בזמן ההרדמה וגם פגיעה קוגניטיבית בעקבות ההרדמה. בנוסף, זיהינו קשר בין פעילות פתולוגית בהיפוקמפוס בהרדמה בתקופה הפרה-סימפטומטית של מחלת האלצהיימר לבעיות זיכרון בשלב מתקדם יותר של המחלה. זה מצביע על פוטנציאל לניבוי של המחלה במצב הרדום, לפני ירידה קוגניטיבית מובהקת".

מובילת המחקר, שירי שוב, הוסיפה: "ראינו שלא משנה באיזה אמצעי השתמשנו, כאשר עיכבנו את הפעילות העצבית בגרעין, נמדדה גם ירידה בפעילות הפתולוגית בהיפוקמפוס בזמן הרדמה."

המחקר הובל על ידי תלמידת הדוקטורט שירי שוב, בהשתתפות נדב בוכבינדר, הדוקטורנטית אורטל שיניקאמיין, הלית באלוה, ד"ר תומר לנגברג, ד"ר דניאל זרחין, ד"ר אילנה שפירא וד"ר גבריאלה בראון ממעבדתה של פרופ' אינה סלוצקי ובשיתוף עם ד"ר נעמי חביב ואור גולד מהאוניברסיטה העברית.